21. האם אפשר לשאול שיטת בדיקה לרמת הזיהום ועמידות החום (ערך D) של מיקרואורגניזם לפני עיקור?
תשובה: רמת הזיהום המיקרוביאלי יורטה בדרך כלל על ידי סינון ממברנה, ולאחר מכן מועברת אל פני השטח של תווך מוצק, מתרבבת ונספרת. יש לשלם את נפח הסינון ומספר היירוט של מיקרואורגניזמים כדי להבטיח קצב זיהוי מספיק (תפוקת סינון מספקת) ויכולת ספירה (יותר מדי מיקרואורגניזמים שיירטו כדי לספור).
22. איך מחשבים את כמות החיסון לפי ערך D?
Ni הוא מספר חיסון של נבגים תרמו-סובלניים עם אינדיקטור ביולוגי; אין מגבלה של מיקרואורגניזמים מזוהמים לפני עיקור; Do הוא ערך D המרבי המותר של מיקרואורגניזמים מזוהמים; Di הוא ערך D של נבגים תרמו-סובלניים ביו-אינדיקטור.
23. עבור המוצרים המעוקרים הסופיים לפי שיטת הסתברות שיורית, אם המיקרואורגניזם של כל אצווה מוגבל לפני העיקור, וזמן הבדיקה הוא 72 שעות, בעוד שמחזור הייצור הרציף בפועל קצר בהרבה מ-72 שעות, תוצאת הבדיקה היא רק התייחסות לרמת אחריות אספטית של מוצר מעוקר?
תשובה: ברור שתוצאת הבדיקה של תכולת מיקרואורגניזם לפני עיקור מפגרת הרבה אחרי תהליך הייצור ואינה מיועדת לבקרת ביניים של אצווה המוצרים הנוכחית.
משמעות הבדיקה: ראשית, להעריך את רמת האבטחה האספטית של אצווה זו של מוצרים; שנית, לאחר צבירת נתונים של תכולת חיידקים עבור אצוות רבות לפני עיקור במשך זמן רב, ניתן להעריך באופן מלא את מצב הזיהום החיידקי של כל תהליך של מערכת ייצור לפני העיקור, כדי לציין אם מערכת הייצור יכולה לשלוט ביעילות על זיהום מיקרוביאלי בזמן רמה טובה והאם צריך לשפר אותה.
24. אפשר לשאול שיטת חקר המינים והכמות של מיקרואורגניזמים? הציוד הנדרש? אם מאמצים שיטת הסתברות שיורית, האם יש צורך לקבוע את רמת המיקרואורגניזמים בתהליך הייצור, וכמה תגדל העלות אם ייכנס? כיצרן עירוי גדול, האם יש להקים מעבדה מיקרוביולוגית מיוחדת לאיתור רמת זיהום מיקרוביאלי לפני עיקור בשיטת הסתברות שיורית?
תשובה: מידת הזיהום המיקרוביאלי - כלומר ניתן לבחון את הכמות בהתאם לשיטת בדיקת גבול החיידקים בפרמקופיה; ניתן לזהות מיני מיקרואורגניזמים בתורם מההיבטים הבאים:
1) התבונן במורפולוגיה של המושבה דרך עין בלתי מזוינת;
2) מורפולוגיה וניידות במיקרוסקופיה;
3) בדיקה ביוכימית כללית: כתם גרם או בדיקת 3 אחוז KOH;
4) זיהוי ביוכימי (כלומר בדיקת API) לזיהוי מינים
בעת שימוש בשיטת הסתברות שיורית, יש לזהות את רמת הזיהום המיקרוביאלי של המוצר לפני העיקור, כולל בדיקת רתיחה של חיידקים מזוהמים (למשל 100 מעלות, 15 דקות) וספירת חיידקים.
מעבדה מיקרוביולוגית חיונית ליצרני הזרקות, והתפקידים הבסיסיים שלה צריכים לכלול בדיקת גבול חיידקים של חומרי גלם וחומרי עזר, בדיקת זיהום מיקרוביאלי לפני עיקור, בדיקה אספטית של המוצר, בדיקת אנדוטוקסין חיידקי, בדיקה דינמית של סביבת הייצור (ספירת חלקיקי אוויר, חיידקים צפים וחיידקים שוקעים). מעבדות מוסמכות יכולות גם לבצע את העבודות הבאות: זיהוי מיקרואורגניזמים (מומלץ שהמעבדה המרכזית של הקבוצה תבצע זיהוי API), כיול מדדים ביולוגיים (כלומר קביעת ערך D, מוצע שהמעבדה המרכזית של קבוצת הארגון מבצעת עבודה זו).
25. האם יש צורך לאמת תהליך עיקור לשיטת עיקור יתר? מה ההבדל בין תהליך מחקר ופיתוח מוצר ואימות בייצור בפועל של שיטת הסתברות שיורית?
תשובה: כמובן שנדרש אימות. סעיף 83 של נספח CGMP של האיחוד האירופי: יש לאמת את כל תהליכי העיקור. שיטת הסתברות שיורית היא תכנון תהליך העיקור, אשר עצמו צריך להיות מאומת ואישר.
26. האם שיטת הריגת יתר בטוחה שאין צורך בבדיקות אתגר מיקרוביאליות?
תשובה: הקונוטציה של שיטת הריגת יתר היא שמספר המיקרואורגניזמים במוצר מצטמצם ב-12 לוגריתמים, ובדיקת אתגר מיקרוביאלית היא להוכיח שההסתברות השיורית של מיקרואורגניזמים היא לא יותר מ-10-6, ולכן הריגת יתר השיטה לא יכולה לבצע בדיקות אתגר מיקרוביאליות.
27. האם המוצר המעוקר הסופי כפוף לאימות ציוד נפרד עבור כל זן המבוקש לרישום? האם ניתן לאמת ציוד רק פעם אחת וזנים אחרים יכולים להיות בשימוש נפוץ? האם לא ניתן לצרף נתוני אימות ציוד לנתוני אימות מגוון, אלא רק לעיון בארכיון?
תשובה: אין צורך לאמת את מוצר העיקור הסופי בנפרד עבור כל זן המבוקש לרישום. אם הזן הרשום מאמץ את אותם תנאי עיקור או נמוכים יותר, אימות הציוד בתנאי של עיקור בטמפרטורה גבוהה יותר יכול להתבצע רק; יש לצרף גם את נתוני אימות הציוד לתנאי עיקור של הזן לנתוני האימות של הזן.
28. האם תהליך העיקור של צורת מינון ללא תמיסה, הזרקת מוצק למחצה או אבקה יכול לחשב ערך דומה ל-F0? האם אתה יכול לחשב SAL? מהי הקביעה הספציפית?
תשובה: לא יכול, אבל יכול לחשב SAL. עיין בעץ קבלת ההחלטות של בחירת תהליך העיקור של האיחוד האירופי.
29. לגבי בדיקת מילוי של מצע תרבית, בין אם הוא מאומת לפס ייצור או למוצרים המוצהרים (יש למלא כל מוצר בשלוש אצוות לצורך אימות), אפשר לשאול?
(1) האם אימות קו הייצור יכול להחליף את בדיקת המילוי של המוצר המוצהר (זנים דומים)?
(2) איזה סוג של מדיום אתה רוצה, thioglycolate ומרטין שונה?
(3) האם נדרשות שלוש קבוצות של בדיקות מילוי עבור מפרטי אריזה שונים בבדיקת GMP?
תשובה: (1) בדיקת המילוי המדומה של מצע תרבות צריכה להתבצע על פי מוצרים שונים, מפרטי אריזה וצורות אריזה. לדוגמה, אם המוצר הוא הזרקת אבקה, בדיקת המילוי המדומה של המדיום תמלא תחילה את המדיום הנוזלי, ולאחר מכן תמלא אבקה אספטית של המוצר המדומה (כגון אבקה אספטית של PEG); אם הזרקה אספטית או הזרקת אבקה מיובשת בהקפאה, צריך רק למלא מדיום נוזלי; אם מפרטי האריזה הם 2 מ"ל, 5 מ"ל, 10 מ"ל, אז גם אם אותו מוצר צריך לבצע בדיקת מילוי סימולציה בינונית משלו. אם האריזה היא בצורת בקבוקי בקבוקונים או צורות אחרות (כגון מזרק מלא מראש, אמפולה), יש לבצע בדיקות מילוי מדומות של מצע תרבות בהתאמה עקב שימוש בקווי ייצור שונים.
דיאנה
(1) בעבודה הספציפית, בהתחשב בכך שבדיקת מילוי סימולציה בינונית היא למעשה אימות שיטתי של כל קו הייצור, לרבות ציוד ייצור, סביבה ותפעול כוח אדם וכדומה, אם בדיקת המילוי בסימולציה בינונית מתבצעת עם הגרוע ביותר. מצב, כלומר, הבקבוק הוא הגדול ביותר, מהירות המילוי היא האיטית ביותר, הצוות הוא הגבוה ביותר, הזמן ארוך מזמן הייצור הרגיל וכו', ואז בדיקת מילוי הדמיה בינונית של כל מוצר, כל מפרט יכול גם להתבצע ללא צורך; אם זה לא המצב הגרוע ביותר, זה צריך להתבצע במצב, זה צריך להתבצע בהתאם למוצר,.
(2) מדיום רחב טווח משמש בדרך כלל כדי לקדם את הצמיחה של גרם חיובי, שלילי, שמרים ועובש, כגון מדיום טריפטון פולי סויה, ובמדיום אנאירובי נעשה שימוש רק בנסיבות מיוחדות.
(3) רק במועד האימות הראשון, כל מפרט דורש שלוש בדיקות מילוי מוצלחות בסימולציה בינונית, ולאחריהן פעמיים עוקבות בשנה ואצווה אחת של בדיקות מילוי בסימולציה בינונית בכל פעם.
30. האם ניתן לבחון את ההשפעה האספטית של המסנן בתהליך החיטוי וההתקנה בבדיקת מילוי המדיום, לאחר עיקור המדיום, לפני המילוי ולאחר מכן סינון דרך קרום המסנן?
ת: בדיקת מילוי בינוני היא בדיקה של מידת הביטחון האספטי של כל השלבים, כולל סינון אספטי. מומלץ להכין את המדיום ולהשתמש ישירות בסינון אספטי ובתהליכי מילוי לאחר מכן. בפועל, יש לשים לב למנוע מחלקיקים בלתי מסיסים לחסום את המסנן.
31. כמה קבוצות של מבחני מילוי בינוני עוברות תוקף מחדש פעמיים בשנה בכל שנה?
ת: עבור אימות שנתי של מוצר, הנוהג המקובל הוא לבצע בדיקות מילוי בינוניות פעמיים בשנה, בכל אצווה.
32. זמן התרבות הסטרילי של מהדורת 2005 של הפרמקופאה הסינית השתנה ל-14 ימים. האם יש צורך גם להאריך את בדיקת התרבית בשתי טמפרטורות לאחר הדמיה ומילוי המדיום?
ת: זמן התרבות הכולל לא צריך להיות פחות מ-14 ימים. ניתן לחלק אותו לשתי טמפרטורות (22.5 מעלות ו-32.5 מעלות) למשך 7 ימים לפחות, או טמפרטורה אחת (22.5 מעלות) לתרבית ישירה.
33. נא להסביר באיזו שיטה סטטיסטית משתמשים וכיצד לחשב את הטבלה.
תשובה: ההסבר המפורט של נוסחת החישוב, יכול להתייחס למחלקת הפיקוח על בטיחות סמים של מינהל המזון והתרופות של המדינה ולמרכז מינהל הסמכות התרופות המאורגן על ידי "מדריך אימות ייצור סמים (2003)" (עיתונות כימיה) ספר 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, כאשר ה-P הוא מגבלת הביטחון, ה-N הוא מספר הבקבוקים או האצווה המדומים ,0.1 אחוז (הסתברות לזיהום)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), כאשר ה-P הוא מגבלת הביטחון, ה-N הוא מספר הבקבוקים או האצוות ו-0.1 אחוז (הסתברות לזיהום)
בעמוד 259 של הספר ישנה טבלה על הקשר בין כמות אריזה מדומה, כמות זיהום והסתברות לזיהום באריזה מדומה עם מגבלת ביטחון של 95 אחוז.
34. בסרט החמישים ותשע בעמוד 72 לגליון, מוזכר כי ההבדלים בהליכי מילוי בינוני בדמיון והשוני באימות התהליך של הזרקות אבקה, הזרקות אבקה מיובשת בהקפאה והזרקות בנפח קטן הם בעיקר מה. , איך, איפה ומאיפה לסיים?
תשובה: להזרקת אבקה אספטית, לצורת המילוי הבינונית יש פרט מסוים, אם רוצים להכין אבקה אספטית מדומה, הוסף מדיום נוזלי לבקבוק עם מזרק לאחר האריזה; או חלק אבקה בינונית אספטית בנפרד, הוסף מי הזרקה סטריליים עם מזרק לאחר השלמתו. עם זאת, המטרה היא לחקור את מידת הערבות האספטית של כל תהליך האריזה האספטית.
35. איך מוודאים איטום של מכולות?
ת: שיטות פיזיקליות ומיקרוביולוגיות משמשות לעתים קרובות כדי לאמת איטום מיכל. לזיהוי פיזי יתרונות רבים, כגון רגישות גבוהה, שימוש נוח, זיהוי מהיר ועלות נמוכה. במהלך תקופת התוקף של המוצר, ניתן להשתמש בשיטות בדיקה פיזיות כדי לקבוע אם שלמות האריזה עומדת בדרישות שנקבעו. סיבה חשובה לבדיקת תקינות האריזה היא להבטיח שמוצרים אספטיים נשארים סטריליים.
לכן, בשלב המחקר והפיתוח של אריזת המוצר, עלינו לשקול שימוש בבדיקת פלישת חיידקים או שיטת בדיקה פיזיקלית שהוכחה ויעילה יותר מזיהוי מיקרוביאליים כדי לזהות את שלמות אריזת המוצר. עם זאת, לצורך בדיקת היציבות של המוצר בתקופה האפקטיבית, קשה לבצע את בדיקת פלישת החיידקים, ולכן מוצע לאמץ את שיטת הגילוי הפיזי. בדיקת פלישת חיידקים היא בדיקה מאתגרת לתקינות מיכל העיקור הסופי / מערכת האיטום. בבדיקת האימות, קח את בקבוק העירוי או את בקבוק הסילין (בקבוקון), מלא במדיום, ועיקר את הפקק והכיסוי בקו הייצור הרגיל. לאחר מכן, משטח האיטום של המיכל הוטבל בריכוז גבוה של תמיסת חיידקים נעים, והפלישה למיקרואורגניזם הוצאה, התרבית ונבדקה כדי לאשר את תקינות מערכת איטום המיכל. במקביל, היה צורך בבדיקת ביקורת חיובית כדי לאשר את יכולת הגדילה של מצע התרבות.
36. בשימוש בטבילה מיקרוביאלית לאימות איטום מיכל, מדוע להסיר את מכסה האלומיניום מראש, לאחר הסרת מכסה האלומיניום, האם יש רק פקק גומי, כך שבמהלך הבדיקה תהיה דליפה של נוזל ומשפיעה את תוצאות האימות?
ת: הסרת כיסוי האלומיניום היא כדי ליצור מצב מחמיר יותר. בהרצאה נלקחת כדוגמה הזרקת אבקה מיובשת בהקפאה. לרוב, ישנו ואקום גבוה במיכל, שלא יגרום לדליפה. הבוחן יכול לשפוט האם הסרת כיסוי האלומיניום ישימה בהתאם למאפייני המוצר שלו.
37. באימות יכולת האיטום, כגון אימות תופי אלומיניום, לא ניתן לצפות בתוצאות על ידי אימות בינוני. האם יש שיטה אחרת?
ת: למיכלים של חומרי גלם אספטיים, מומלץ לנסות שיטות פיזיקליות, כמו חדירת מי מלח.
38. מהי כמות הדגימה הכללית לכל אימות דליפה ומהי תקופת האימות מחדש?
תשובה: יכול לקחת לפחות 10 בקבוקים מההתחלה, האמצע, הסוף מקו הבלוטה כדי להמשיך את הבדיקה, אימות ההתחלה צריך לחקור את תכונת האיטום של זמן שונה בתקופת התוקף, ולאחר מכן לוודא שניתן לבצעו פעם בשנה.
39. קיימות דרישות בהנחיות האימות לאימות סגירה של מוצרי עירוי גדולים, אך אין דרישות לתת-אריזה ומוצרים מיובשים בהקפאה. האם אין צורך באימות איטום?
ת: הזרקת נפח גדול, הזרקת נפח קטן, הזרקת אבקה צריכה להיות אימות איטום מיכל.
40. האם נדרשות בדיקות אטימות של מיכל בכל תכשירי ההזרקה, כגון אמפולות ובקבוקי מלח?
ת: יש לבצע בדיקת איטום מיכל בכל צורות מינון ההזרקה כגון אמפולות ובקבוקי מלח. עם זאת, השיטות בהן נעשה שימוש שונות. שיטת הבדיקה הפיזית משמשת בדרך כלל באמפולות, והשיטות הפיזיקליות והמיקרוביולוגיות משמשות בבקבוקי cillin.